[BIZ&CEO]셀리버리, 주요 파이프라인 임상에 속도 낼 것

[앵커]

전 세계적인 코로나19 확진자 증가에 백신과 더불어 치료제에 대한 필요성이 대두되고 있습니다. 글로벌 다국적 제약사들 뿐만 아니라 국내 제약바이오 기업들도 분주하게 치료제와 백신 개발에 힘쓰고 있는데요, 코로나19 치료제 개발부터 퇴행성 뇌질환 치료제 등 신약 개발에 힘쓰고 있는 셀리버리 정은나 연구소장 모시고 진행 상황 등 자세히 들어 보도록 하겠습니다.

[앵커]

먼저 코로나 치료제 이야기 안해볼 수 없을 것 같습니다. 셀리버리에서 진행한 첫번째 임상시험 파이프라인으로 알려진 iCP-NI 현재 진행 상황 궁금한데요, 특히 유럽쪽 임상에 대한 궁금증을 갖고 계신분들이 많으실 것 같습니다. 이 부분 먼저 이야기 들어볼까요?

[정은나]

iCP-NI는 심각한 염증반응을 동반하는 패혈증이나 기타 중증 감염증 치료를 위해 개발된 신약으로, 중증 염증질환에서 나타나는 싸이토카인 폭풍과 같은 지나친 면역반응을 조절하는 기능을 가지고 있습니다. 셀리버리의 플랫폼기술인 TSDT를 적용한 iCP-NI는 높은 세포 투과성, 체내 안전성과 함께, 간염, 복막염, RNA 바이러스감염 모사 폐렴 동물모델을 대상으로 한 효능평가를 통해 치명율 개선 (간염 100%, 복막염 73%, 바이러스감염 모사 폐렴 72% 개선), 염증성 싸이토카인 등 바이오마커 감소, 간, 폐 등 주요조직파괴를 억제하는 등 임상적 효능까지도 입증할 수 있었습니다.

이후 코로나19 치료제로 개발하기 위해 미국 (southern research) 에서는 코로나19 영장류를 대상으로, 그리고 프랑스 (Physiogenex) 와 국내 (인수공통전염병연구소) 에서는 코로나19 햄스터를 대상으로 코로나19 치료효능평가를 진행하였으며, 서로 다른 세가지 시험 모두에서 폐 조직 보호, 바이오마커 감소 (IL-17: -68%, IL-6:-45%, TNF-a: -69%), 심지어는 바이러스 수 감소 (바이러스 유전자 RdRP: -94.5%, E-gene: -69%, 각각 polymerase, structure gene)와 같은 효능을 나타냈습니다.

또한, 미국 코방스에 진행한 GLP 수준의 독성평가 결과 (소동물 ra/t, 대동물 monkey) 에서도, 충분한 안전농도를 확보하였고, 유전독성을 포함한 다른 기타독성평가에서도 독성으로 판단할 만한 사례는 없었습니다. 이러한 효능과 독성 평가자료를 근거로 인간을 대상으로 한 임상시험을 디자인하였기 때문에, 임상에서도 좋은 결과를 기대할 수 있을 것입니다.

지난 9월 초 폴란드 당국에 임상시험 신청계획서를 제출하였고, 곧 결과를 전달받을 수 있을 것입니다. 임상승인 이후 폴란드 내에서 원활히 임상시험에 진입하기 위해 임상관련 계약이나 현지 병원, 담당의사 및 의료진까지 모두 준비가 완료된 상태로, 승인 직후 계획된 과정에 따라 환자모입과 동시에 임상 1상에 돌입할 예정입니다.

미국 역시 임상시험 신청계획서 조율의 마무리 단계에 있습니다. 인간을 대상으로 한 시험에서 iCP-NI의 안전성과 약물동태 (PK)를 검증하여 2상 시험을 위한 근거자료를 확보하는 것, 그리고 효능에 대한 기반자료를 얻는 것이 이번 임상시험의 목적입니다.

임상 1상이 종료되면, iCP-NI는 내/외부를 통틀어 효능과 안전성을 대외적으로 입증할 수 있게 됩니다. 효능면에서도 다른 코로나19 치료제와 분명한 차별점이 있고, 인간대상 안전성도 입증되는 것이기 때문에, 임상 1상 이후부터는 글로벌 빅팜들을 대상으로 임상 2상 부터의 공동개발계약 또는 라이센싱 아웃까지 염두에 두고 있습니다. 이를 위해 임상과 동시에 셀리버리 내부에서도 후속연구를 진행하고 있습니다.

[앵커]

코로나19 확진자가 다시 빠르게 늘고 있습니다. 변이가 빠르고 대응도 쉽지 않다고 이야기 하고 있어서 백신과 더불어 치료제 필요성이 더욱 커지고 있는 상황인데, 자사의 치료제는 어떤 특징이 있는지 짚어 주시겠습니까?
 

[정은나]

세계적으로 코로나19 치료제 개발이 진행되고 있지만, 대부분 바이러스 자체의 증식을 억제하는 렘데시비르와 같은 항바이러스제나, 바이러스를 인식하여 제거하는 항체치료제에 집중되어 있습니다. 이들은 바이러스의 확산을 억제하는 등 방역관리 측면에서는 좋은 효과가 있을 수 있으나, 중증환자의 치명율 개선에는 큰 효능을 기대할 수 없고, 변종에 대한 대응능력도 떨어집니다. 또한, 백신 접종율이 높아지더라도, 아직까지 중증의 증상으로 인한 기저질환의 악화 및 과도한 염증으로 조직 괴사로 인한 치사율이 존재하기 때문에 효과적인 치료제의 개발을 필수적입니다.

백신이나 항바이러스제, 바이러스 중화항체는 바이러스의 표면에 산재되어 있는 형질 단백질의 패턴 변화에 매우 민감합니다. 이는 우리 몸의 면역체계나 인위적으로 주사한 항체가, 정해진 형질단백질에만 반응하도록 설계되어 있기 때문입니다. 이러한 전략은 해당 바이러스를 직접적으로 제거할 수 있다는 장점이 있지만, 바이러스 표면 형질단백질 구조가 변형된다면, 즉, 돌연변이가 일어난다면, 이러한 치료제나 백신들의 효능은 급감한다는 단점이 있습니다.

코로나19 바이러스는 변이가 꽤나 빈번히 일어나는 바이러스 종입니다. 이미 독일, 프랑스 등 유럽, 브라질 등 남미, 인도 지역에서 수십 종의 유의미한 돌연변이종이 보고되고 있으며, WHO에 의해 우려 변이체 (variant of concern, VOC)로 선정된 델타변이, 관심 변이체 (variant of interest, VOI)로 선정된 뮤 변이까지 등장하면서, 각 국 코로나19 확진자 수도 다시 증가하는 추세에 있습니다. 따라서, 변종에는 효과가 감소한다고 알려진 백신과 항바이러스제에 그치지 않고, 코로나19로 인한 신체손상 및 사망을 직접적으로 막을 수 있는 치료제 개발도 필요합니다.

셀리버리에서 개발중인 iCP-NI는 바이러스의 형질 단백질이 아닌, 체내 면역계에 작용하는 치료제입니다. 인체는 바이러스나 세균에 감염 시, 이를 제거하기 위한 면역, 염증반응을 일으키는데, 이러한 반응이 조절되지 않고 과도하게 발생할 경우, 오히려 정상조직을 파괴하면서 생명을 위태롭게 합니다. 즉, 바이러스가 사람을 죽이는 것이 아니라, 바이러스에 대항하는 과정 자체가 사람에게 양날의 검이 될 수 있다는 것입니다. iCP-NI는 이러한 염증과정을 제어할 수 있게 해주는 치료제로, 바이러스 형질단백질의 형태, 즉 변이에 관계없이 코로나19 환자의 생명을 살릴 수 있는 효과를 기대할 수 있을 것입니다.

현재 코로나 환자들의 80% 정도가 무증상 또는 경증의 증세를 보이며, 이를 위한 투여가 편리한 환자 친화적 제형의 코로나19 치료제개발이 전세계적으로 활발히 진행되고 있습니다. 자사 또한 코로나19 치료제로 주사제형 뿐만 아니라 투여 및 복용이 편리한 제형의 흡입제, 캡슐제형으로의 개발이 진행되고 있습니다.

셀리버리는 이미 코로나19 감염으로 인한 급성 폐손상과 매우 유사한 염증성 폐질환에서 구강을 통한 흡입투여 방식으로 유의미한 회복 효능을 검증한바 있으며, 염증을 유발하는 싸이토카인 및 케모카인들의 감소를 증명하였습니다. iCP-NI 흡입제형은 손상된 폐조직에 직접 도달함으로써 매우 효과적인 치료효능을 기대할 수 있습니다. 캡슐제형은 복용했을 시 위를 통과하여 소장에서 방출되며 셀리버리의 TSDT 플랫폼을 통해 코로나19의 주요 병변 부위인 폐조직까지 도달하여 iCP-NI가 염증성 싸이토카인의 생성을 강력하게 저해한다는 연구결과를 증명한바 있습니다.

코로나19 감염은 중증/위중증/경증/무증상 상태로 나뉠 수 있으며, 기존 개발중인 주사제형 iCP-NI는 중증/위중증으로, 흡입제형 및 캡슐제형은 경증/무증상 환자에게 적용되어 증상에 따라 전략적치료가 가능해질 것입니다.

이미 주사제형 iCP-NI는 임상 1상 진입을 앞두고 있기 때문에 그간의 확보된 여러 비임상결과를 바탕으로, iCP-NI 흡입 및 캡슐제형 임상진입은 보다 빠른 진행이 가능할 것입니다.

[앵커]

근데 iCP-NI가 자가면역성 피부질환 치료제로도 개발된다는데 이건 어떤 이야깁니까?

[정은나]

내재면역제어 면역치료제 iCP-NI는 코로나19 치료제뿐만 아니라 여러 자가면역질환 치료제로써의 개발을 진행하고 있습니다. 특히, 자가면역성 피부질환 중 대표적인 아토피 피부염 치료제로써의 개발을 활발히 진행하고 있습니다.

피부질환 치료제로 적용하기 위해 iCP-NI는 크림제형 개발이 진행되었으며 비임상시험 진행을 위한 생산이 완료되었습니다. 역시 최종적인 의약품으로써의 안정성 증진을 위한 개발이 막바지에 접어들었습니다.

iCP-NI 크림제형은 룩셈부르크에 위치한 글로벌 위탁생산기관 (CDMO) 유로핀社 에서 생산하였으며, 미국에 위치한 글로벌 위탁시험기관 (CRO) MLM medical Lab社 에서의 아토피 피부염 효능시험에서 치료효능 검증이 완료되었습니다.

연내 비임상 안전성평가 독성시험을 위한 준비가 이루어질 예정이며, 공격적인 연구를 통해 보다 빠른 임상진입을 목표로 하고 있습니다.

[앵커]

코로나 치료제도 관심이지만 사실 TSDT를 이용한 퇴행성뇌질환 치료제가 어디까지 와있는지 궁금하신 분들도 많이 계실 것 같습니다.
 

[정은나]

퇴행성뇌질환 치료제 임상개발에 글로벌 Top 제약사들이 고전을 겪는 이유는 뇌를 둘러싸고 있는 BBB 라고 하는 혈뇌장벽을 뚫고 뇌조직 안으로 약물 전달이 어렵고, 특히 뇌신경세포 안까지 항체같이 커다란 약리물질들이 전달되기 어렵기 때문입니다.

알려진 항체 치료제들의 혈뇌장벽 투과는 0.1 ~ 0.5% 이며, 치료효능이 낮다는게 일반적입니다. 그래서 많은 회사들이 혈뇌장벽 투과에 경쟁을 하고 있습니다. 이중항체는 뇌혈관세포에 존재하는 단백질에 결합하는 항체를 이용하여 세포내도입 (endocytosis) 과정으로 전달을 하는 것입니다. 이러한 전달은 세포 연속투과성 (cell-to-cell)이 없어 한번 세포 안으로 들어가면 그곳에 머물 수밖에 없기 때문에 뇌신경세포 같이 뇌조직의 심부에 위치한 곳까지 전달이 불가능합니다.

셀리버리에서는 거대분자 약리물질들을 생체 내 조직, 그리고 그 조직을 구성하는 세포 안으로 약물을 전송시킬 수 있는 플랫폼기술인 TSDT를 이용해 혈뇌장벽을 구성하는 혈관 내피세포 (endothelial cell) 세포막, 뇌조직을 구성하는 뇌신경세포를 연속 통과합니다. TSDT 플랫폼도 세포내도입 (endocytosis) 과정으로 전달 뿐만 아니라 뇌세포 안까지 전달, 그리고 세포 연속투과성 (cell-to-cell) 에 혈뇌장벽을 자유롭게 이동할 수 있다는 장점을 지니고 있어 치료제 개발에 유리합니다.

영국의 글로벌 분석연구기관인 코방스 (Covance) 에서 액체크로마토그래피-직렬질량분석법 (LC-MS/MS)을 이용하여 알츠하이머 치매동물에서 iCP-Parkin의 혈뇌장벽 통과를 통한 뇌전송능력을 TSDT에 플랫폼에 따른 자체분석법을 통해 5.6%가 전송되었음을 정량적으로 분석되었고, 특히 TSDT 플랫폼기술의 유무에 따라 뇌조직으로 전송의 차이가 극명합니다.

현재 퇴행성뇌질환 치료제 iCP-Parkin의 경우 미국 KBI 에서 대량생산 진행하여 비임상진행 중이며, 파킨슨병과 알츠하이머병 치매에서도 효능이 검증되고 있어 서유럽 기반 글로벌 Top 80 제약사 뿐만 아니라 다른 글로벌 제약사들에서도 많은 관심을 가지고 있습니다. 비임상 진행과 별개로 iCP-Parkin에 관심이 많은 제약사들과 리이센싱 논의 역시 진행중입니다.

[앵커]

마지막 질문이 될 것 같습니다. 희귀유전 질환병 치료제 공동 개발 사업을 비롯해 추가 신규사업에 대한 향후 일정 계획 등을 말씀해 주시면서 방향성을 짚어 주시면 좋을 것 같습니다.

[정은나]

현재 당사는 글로벌 Top 10 제약사와 선천적 희귀유전 질환인 프리드리히 운동실조증의 치료제 CP-FXN 공동개발을 진행중이며 현재는 마일스톤 3단계 최종시험 결과만을 남겨놓고있습니다. 현재 시험은 미국 메인주 바하버에 위치한 연구위탁수행기관인 잭슨랩에서 진행중이며, 유전적으로 뇌에 프라탁신 단백질 결핍이 발생하는 동물모델을 활용하여 CP-FXN의 혈뇌장벽 투과 및 프리드리후 운동실조증 치료효능 평가를 진행합니다.

이번 최종시험에서 얻어지는 데이터를 바탕으로 CP-FXN의 물질 라이센싱, 그리고 TSDT 플랫폼기술 라이센싱이 논의 될 예정입니다. 이렇게 세포투과성 플랫폼과 약리물질을 별도로 라이센싱을 논의 하는 이유는 현재 이 글로벌 제약사가 제일 관심있으나, 혈뇌장벽 및 약리물질 전송기술 부족으로 인해 상용화가 더딘 중추신경계 질환 파이프라인들에 당사의 TSDT 플랫폼기술 접목을 통해 혈뇌장벽 및 세포간 연속전송이 가능한 차세대 약리물질 개발을 원하고 있기 때문입니다.

방금 설명드린 글로벌 Top 10 회사 외에도 많은 글로벌 제약사들과 협업을 진행 시키고 있습니다.

서유럽 기반의 글로벌 Top 20 제약사는 다양한 질병 치료를 위해 R&D를 통한 새로운 약리물질의 발굴 및 타 회사 파이프라인 라이센싱에 적극적인것으로 유명하며, 무엇보다도 새로운 개념의 치료제, 신기술 도입에 있어서는 모험적인 회사로 잘 알려져있습니다.

이 글로벌 제약사는 당사와의 바이오-유럽 비즈니스 미팅에서siRNA 치료제 공동개발을 요청했으며 현재 이 공동개발의 마일스톤 1단계 세포투과능 검증시험을 진행중입니다. 이 글로벌 제약사는 세포투과능을 정략적으로 분석할 수 있는 split-GFP 시스템을 자체적으로 개발 및 도입하여 정량적인TSDT 플랫폼기술의 세포투과성 분석을 요구했습니다.

당사는 이 글로벌 제약사 요구사항에 맞춰 실험에 사용될 단백질의 디자인과 생산을 모두 마치고, 이 단백질들의 정량적으로 우수한 세포투과능 결과를 전부 송부했습니다. 이 시험결과가 글로벌 제약사 연구소에서 재현만 된다면 바로 TSDT 플랫폼기술을 접목하고자 하는 siRNA와 결합을 한 후 매출이 발생되는 본격적인 개발이 진행될 예정입니다.

앞서 설명 드린 서유럽기반 글로벌 Top 20 제약사를 포함하여 최근 많은 세계적 기업들로부터 당사의 TSDT 플랫폼기술을 활용한 세포-/조직- 투과성 유전자간섭 치료제 개발에 대해 문의 또는 제안을 받았습니다.

피부질환 글로벌 1위 제약사로부터는 TSDT를 활용하여 전신전송이 가능한 siRNA 치료제 개발을 위해 비즈니스 계획을 논의 중에 있습니다. 이 제안이 흥미로운 점은 주사제형으로 투여한 siRNA가 몸 전신으로 퍼질 뿐 아니라 병변 피부로만 모일 수 있는 건 TSDT 플랫폼기술이 지닌 기전으로만 실현이 가능하다고 판단하여 새로운 시도를 제안한 것입니다.

중국의 혁신 바이오텍 기업 한곳과도 역시 글로벌 트랜드에 맞게 세포투과성 siRNA 공동개발 계획을 논의하고 있습니다. 특이사항으로는 이 기업 또한 플랫폼기업으로써 siRNA 개발 및 생산 전문기업입니다. 이번 공동개발을 통해 성공적인 후보물질이 도출되면 두 회사의 플랫폼기술을 융합하여 지속적으로 세포투과성 siRNA 신약물질을 생산하는 공생 파트너쉽이 형성될 것으로 기대합니다.

뿐만 아니라, 지금은 밝힐 수 없는 기업들과의 만남을 위해 오는 바이오재팬 (10월 13~15일) 그리고 바이오유럽 (10월 25~27일)에 참석하여 비즈니스 계획을 나눌 예정이며 곧 좋은 성과로 인사드릴 수 있도록 하겠습니다.
 

[앵커]

코로나19 치료제부터 파킨슨병 치료제까지 안급한게 없습니다. 분주히 움직여 주셔서 좋은 결과물로 많은 분들을 낫게 해주시길 응원하겠습니다.

정은나 셀리버리 연구소장과 함께 했습니다. /smileduck29@sedaily.com